推動一款全新藥物進入市場，動輒需耗時十年以上之光景，所投入的研發經費亦相當可觀，如何降低研發費用與提升新藥上市的成功率一直是新藥研發單位亟欲追求的目標。正子電腦斷層掃描（PET/CT）技術作為臨床前與臨床試驗條件篩選的輔助影像評估，藉以縮短藥物開發時程並提升試驗成功率。對於提升成功率與降低成本，PET/CT技術無疑是藥物開發研究的利器。
   
    新藥開發至申請藥證前，大致簡單分為五個階段，包括潛力藥物探索開發、臨床前動物驗證與人體臨床試驗第一、第二、第三期試驗申請等。面對低成功率與高成本的新藥研發過程，PET/CT造影是將特定正子藥劑輸注入體內，由正子放射性同位素掃描獲得局部器官組織代謝與細胞生理表現的功能性影像，搭配電腦斷層掃描生物體組織結構的解剖性影像，兩者合併成為一個精準的影像診斷工具，不僅可對生物體進行非侵襲性的即時偵測，更可對單一實驗動物進行重複性造影，達到數據精確化，同時減少實驗動物使用之需求。

  「精準治療始於精準診斷」是代表普瑞默生技推廣正子藥物開發的標語之一。透過正子藥物精準的影像分析數據，除可提供候選藥物在體內分佈與藥物動力學上明確的藥效數據外，非侵襲性的PET/CT造影更可減少實驗動物使用的數量。過去癌症研究上，為了解決化療副作用問題，科學家著重於探索癌細胞與正常細胞間關鍵性的差異，希望能給癌細胞致命一擊而不至於讓正常組織細胞在治療過程中造成過度損傷，因此有了「標靶藥物」的研發。標靶藥物包括小分子藥物與大分子胜肽蛋白藥物，而標靶治療是藥物針對性鎖定癌細胞身上特有的靶點（target），而非如傳統化療全身性作用模式，可大大提升治療效果並減低副作用。面對癌症治療，標靶治療預計將逐漸取代傳統化療，成為癌症治療主流。

    然而，標靶治療藥物是否精準命中癌細胞上的靶點該如何證實？在過去的實驗室驗證方法，我們會利用含有標靶藥物對應靶點的腫瘤細胞與不含靶點的腫瘤細胞，進行腫瘤細胞移殖至實驗動物上，之後施以標靶藥物治療。治療過程中，藉由犧牲動物來比較分析有無帶此標靶藥物靶點之治療效果以評估標靶藥物的效力。此法除需要大量的實驗動物數量作為統計依據之外，尚面臨著動物個體間差異所造成的數據偏差（bias），影響實驗結果。PET/CT具有對單一實驗動物重複造影的特性，能避免不同動物個體間所造成的數據偏差。近年來核醫分子影像技術蓬勃發展，其分子影像數據更受到新藥開發重視，以臨床最常使用的¹⁸F-FDG來說，癌細胞比正常細胞有更高的葡萄糖攝取需求，現階段包括治療非小細胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer; NSCLC）與非亨氏淋巴腫瘤（Non-Hodgkin’s Lymphoma; NHL）等新藥之發展，都可利用

     新藥開發的臨床前動物試驗是從實驗室轉譯到臨床上必備的重要數據。新藥開發的成功與否，臨床前動物試驗扮演著舉足輕重的角色。良好完善的臨床前動物試驗設計，包括藥物確效、毒理分析與藥物動力學分佈等，無不需要實驗動物的使用。面對國際日益高漲的動物保護意識，許多替代動物方案應運而生，包括仿生器官晶片（Organ-on-a-Chip）或類器官（Organoids）培養等，在在都是為了符合替代（Replacement）、減量（Reduction）、精緻化（Refinement）的3R精神。但在尚處於法規討論階段之際，上述替代銜接方案仍無法實現於臨床試驗之中。PET/CT造影是一項符合3R精神的分子影像技術，不僅提供新藥開發單位更精緻化的數據圖譜分析，同時減少實驗動物使用的隻數，大大降低臨床前動物試驗研究經費，是相當值得推廣的分子影像分析工具。
     

    以乳癌診斷為例，現今臨床乳癌治療策略，仰賴病理組織切片診斷分析ER/PR/Her-2表現，以供醫師治療方針參考。而病理分析所需的檢體便需由乳癌病人進行侵襲式的取樣切片（biopsy）而來，以往細針抽取（fine needle aspiration biopsy; FNA）常因抽取樣品不足，導致病理分析無法判別而圖勞，目前標準採樣則以粗針切片（core needle biopsy; CNB）進行多次重複穿刺取樣以提供病理分析判讀。雖然臨床要確認診斷仍須仰賴病理切片檢查報告來作為後續治療的依據，但侵襲式的檢體採集，對於病人被採集處造成創傷而衍生發炎反應，其風險可能間接影響疾病的進展與後續治療。再者，乳癌所呈現的是一個不均勻基因表型（heterogeneity）狀態，在重複穿刺採樣過程中，難免有遺漏而引導至錯誤判讀結果。我們該如何得知此病人是否適合此項標靶治療呢？除了以手術粗針重複取樣切片檢查之外，有沒有更精準且非侵襲式的檢查方式呢？答案是有的！針對乳癌病理診斷分析ER/PR/Her-2表現的需求，目前已有可對應的正子藥物來進行PET/CT造影分析，例如臨床已在使用偵測ER的的¹⁸F-FES與開發中偵測Her-2的⁶⁸Ga-ABY-025等，皆可取代CNB來避免病人進行非必要的侵襲性採檢。利用精準具特異性的正子藥物進行PET/CT造影分析，使新藥開發過程不再是「瞎子摸象」探索，而是「眼見為憑，一窺全貌」的系統性個人化圖像解析。
   

    另一項臨床前動物試驗需被克服的問題是物種間的差異性疑慮。新藥開發不可能如神農嚐百草般的盲亂測試，因此藉助實驗動物上顯現之藥效結果，來作為人類使用參考。由於小鼠體積小易操作，因此成為新藥開發中最廣為使用的物種選擇。早期利用已馴化的腫瘤細胞株進行細胞株異種移殖（Cell line-derived xenograft; CDX）試驗模式，卻常遭遇到進入臨床試驗後，藥效不如預期的窘境，導致先期大量的臨床前研發經費付諸流水。這顯示動物實驗和人體試驗之間，似乎有一道未被釐清而難以跨越的鴻溝尚待解決。如今科學家利用病患身上的腫瘤組織直接移殖到小鼠上，盡可能保存腫瘤組織的原始環境，期能反應腫瘤在人體內真實的生理特性，因此有了人源性腫瘤細胞異種移殖（Patient-derived xenograft; PDX）模式的興起並運用在新藥開發之上。面對PDX模式的納入，似乎讓臨床前動物試驗與人體臨床試驗更接近些，但該如何使PDX模式不重蹈CDX模式無法接近臨床的覆轍呢？結論是，必須減少對腫瘤細胞進行再編程與重製。過去為了追蹤腫瘤細胞生長，必須透過轉殖螢火蟲冷光酵素（Luciferase）基因進入人類腫瘤細胞，再透過冷光酵素受質（substrate）使其分解產生生物性冷光，利用非侵入式活體光學影像系統（IVIS Spectrum）進行造影分析腫瘤細胞的變化。雖然IVIS可針對活體影像進行連續性拍攝與觀察，減少實驗設計時的動物隻數，降低動物之間的個體差異與不同批次動物間的操作誤差，符合動物實驗3R原則。然而，冗長的腫瘤細胞基因轉殖篩選時程，除了耗費寶貴的研發時間外，轉殖外來基因也成了臨床前轉譯至臨床成功與否的影響因素之一。若改以PET/CT造影取代IVIS，不但不必進行腫瘤細胞基因轉殖改造等後製程序，多樣化的正子放射藥物，可以依據候選藥物靶定目標的診斷需求，提供相對應的正子藥物進行搭配。例如觀察葡萄糖或麩胺酸代謝變化的¹⁸F-FDG與¹⁸F-FSPG，或特定腫瘤標靶蛋白的¹⁸F-FES與¹⁸F-PSMA等，皆可作為臨床前小鼠PDX模式的藥效評估影像分析工具之診斷型正子藥物，不但免於基因改造，更縮短臨床前試驗時程，同時貼近於臨床表徵。

     臨床前動物試驗對評估新藥的療效和安全性相當重要，而進入人體臨床試驗後，病人的評估篩選亦是左右試驗成功與否的重要關鍵。基於研發成本、人道考量與試驗設計的良窳，研究設計影響著新藥研發的後續發展。PET/CT技術能夠擇良除弊，讓藥物開發過程更貼近於臨床實境，更顯出PET/CT分子造影技術未來的價值與重要性。